20 de mayo 1721. El buque francés San Luis ancla en el puerto, pero la invasión de los corsarios fue evitada mediante fuego de artillería y fusilería
1 de enero 1801. Se registra un terremoto que provoca grandes estragos.
Se da apertura al primer recinto educacional de La Serena y del norte del país, llamado Instituto Profesional San Bartolomé
11 de Agosto de 1825 se descubre a 30 km al noreste de La Serena el mineral de Arqueros, el cual daría gran impulso a la economía de la ciudad.
Comenzo del crecimiento debido al auge minero, específicamente por las empresas de cobre como la de “El Brillador” y la fundición de Lambert en las compañías. Esta riqueza permitió generar diversas obras de adelanto en la ciudad como la Catedral, la Alameda, la modernización de la plaza de armas, el cementerio municipal, un ferrocarril hacia el puerto de Coquimbo, la instalación del alumbrado a gas el 12 de junio de 1865
La Serena resistió heroicamente durante meses el sitio del ejército Central de Chile que intentaba sofocar la rebelión provincial contra el gobierno de Manuel Montt.
En la Revolución de 1859 (rebelión en contra el gobierno de Montt debido al abuso que hacia Santiago respecto a las regiones) La Serena nuevamente fue escenario de batallas, la ciudad se adhirió a las fuerzas copiapinas lideradas por Pedro León Gallo Goyenechea y Pedro Pablo Muñoz, resultando los nortinos victoriosos en la batalla de Los Loros cerca de Las Compañías, hasta que meses después el ejército de Santiago, derrota a Pedro León Gallo en la batalla del Cerro Grande al oriente de la ciudad.